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1.  引言

BIND Therapeutics, Inc. 是一家生物制藥公司，開發(fā)稱為 Accurins（見圖 1）的靶向納米粒子技術，用于治療癌癥和其他具有大量未滿足醫(yī)療需求的嚴重疾病。通過結合控釋聚合物系統(tǒng)、靶向和遞送大量治療藥物的能力，Bind 正在為一類新型靶向治療開發(fā)一個納米技術支持的平臺。

圖 1. BIND Accurins 技術

Accurins 通常是 80-120 nm 的顆粒，由具有活性藥物成分 (API) 核心的聚丙交酯聚乙二醇 (PLA-PEG) 共聚物組成。共聚物的 PLA 部分為包封疏水性 API 提供了一個可生物降解的、相對疏水的核心。聚合物的親水性聚乙二醇酯部分期望覆蓋在顆粒的表面，使它們能夠逃避網狀內皮系統(tǒng)(RES)吞噬細胞的調理和從血液循環(huán)中移除。80-120 nm 的大小非常適合通過滲漏的脈管系統(tǒng)（增強的通透性和滯留性，或 EPR 效應）積聚在腫瘤部位，同時避免被脾臟過濾。

80-120 nm也是適合所需理化特性的尺寸，可保持高載藥量、控制釋放和加工能力，包括最終無菌過濾和凍干的能力。

Accurins 是通過納米乳液工藝制造的，該工藝使用高壓均化來剪切分散在不混溶水相中的有機液滴。控制液滴尺寸對于確定藥品的最終尺寸分布十分重要。許多因素會影響液滴大小，包括原材料屬性、顆粒配方、均質機機械性能、水相組成和工藝參數(shù)。該批次開始生產后，均質器壓力是最容易控制來調節(jié)尺寸的過程。

BIND 014 是一種 Accurin，開發(fā)用于將多西紫杉醇遞送至實體瘤和癌細胞，表達前列腺特異性膜抗原 (PSMA)。這里描述的所有實驗都是針對 BIND-014 Accurins。

2.  在線動態(tài)光散射

動態(tài)光散射 (DLS) 可用于測量亞微米顆粒尺寸，DLS 的工作原理是小顆粒通過布朗運動在流體中隨機移動。系統(tǒng)檢測到布朗運動引起的平移擴散，然后用于求解 Stokes-Einstein 方程以確定粒子大?。ǚ匠?1）。

D = k_Bτ/6 πη R..............（等式 1）  

其中：  

D = 擴散系數(shù)  

k_B = 波爾茲曼常數(shù)  

η = 粘度  

R = 粒子半徑

Nicomp DLS 已在實驗室中成功使用數(shù)十年，Nicomp®在線粒度儀也已有了實際應用。Entegris （Nicomp粒度儀生產商）現(xiàn)在已在客戶制造業(yè)務中安裝了多個系統(tǒng)，用于在生產運行期間跟蹤顆粒大小。在線系統(tǒng)從過程中取出樣品，稀釋樣品以避免多重散射效應，測量樣品，然后重復該過程（見圖 2）。完整的測量周期約為 2 分鐘，為監(jiān)控制造操作的工藝工程師提供連續(xù)的粒度信息。

圖 2. DLS 系統(tǒng)簡圖，帶自動稀釋

3.  實驗細節(jié)

Entegris Nicomp®在線 DLS 系統(tǒng)安裝在高壓均質器的下游，其設置使其能夠每約 2 分鐘從工藝流中獲取乳液樣品。設置 DLS 的射流系統(tǒng)，使乳液樣品以與下游 Accurin 過程類似的方式在水中稀釋，并在流通池中自動稀釋至產生理想光散射強度（~300 kCt/秒）的濃度。

此處描述了三個批次：  

1. 一個批次由 11 個過程樣品和可變壓力制成，在整個均質化過程中，以建立壓力大小相關性。

2. 在工藝條件略有不同的情況下生產的批次導致前兩個工藝樣品的尺寸略小于目標尺寸。調整壓力后，尺寸恢復到最后四個樣品的目標值。

3. 臨床規(guī)模開發(fā)批次在以約 5 分鐘的間隔采集的八個樣本期間展示穩(wěn)定的尺寸讀數(shù)，確認壓力設定點是合適的。

4.  結果

第一個實驗（圖 3 和圖 4）的結果顯示了我們預期的壓力與尺寸的關系。從趨勢線曲線擬合可以看出，尺寸對壓力的響應為每 1,000 psig 約 9 nm。

圖 3. 均質機壓力與粒徑

圖 4. 壓力與平均尺寸的相關性

第二個實驗的初始尺寸讀數(shù)低于目標尺寸約 5–7 nm，因此進行了壓力調整（降低 1,000 psig）。在稍后的時間點，平均粒徑按預期增加了 ~5–10 nm。

圖 5. 均質器壓力與粒徑

最后一組數(shù)據來自使用在線分級器的第一個臨床規(guī)模實驗。盡管 BIND 有程序在尺寸超出我們的目標范圍時根據需要調整壓力，但沒有必要這樣做。所有八次測量都非常接近 100 nm 目標。

圖 6. 批處理運行期間的平均大小

5.    結論

Nicomp® 在線 DLS 系統(tǒng)被集成到 Accurin 制造過程中，用于確定最佳條件并確保在整個批次中粒徑在所需規(guī)格范圍內。進行在線測量可減少進行工藝更改與獲取評估更改是否產生預期效果所需的粒度數(shù)據之間的滯后時間。此外，與將樣品帶到實驗室進行離線批量分析相比，在線分析可以更好地監(jiān)控產品質量。在線 DLS 是一種有價值的過程分析技術。