中國粉體網(wǎng)訊  納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受到關注。它不僅有助突破腦部用藥研發(fā)的“血腦屏障”難題，提高藥物對腦部病灶區(qū)域的選擇性，同時還可以聯(lián)合藥物進行多靶點治療，進一步提高藥物治療的有效性。

阿爾茨海默病是全球最常見的神經(jīng)退行性疾病，病因和病理變化十分復雜。四川大學華西藥學院教授、青年長江學者高會樂，長期從事腫瘤靶向的納米遞藥系統(tǒng)研究，并逐步聚焦到腦部腫瘤及腦部退行性疾病的靶向治療上。

高會樂教授

學術背景

高會樂博士現(xiàn)為四川大學華西藥學院藥劑學系教授，四川省學術與技術帶頭人后備人選。2008年畢業(yè)于復旦大學，獲學士學位。2013年畢業(yè)于復旦大學藥學院，獲博士學位，獲評2015年上海市優(yōu)秀博士學位論文。2015年10月至2016年10月在斯坦福大學任訪問學者。主要從事腦靶向和腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)研究，研究方向：新型腦靶向遞藥系統(tǒng)的設計和評價；具有環(huán)境敏感性的納米遞藥系統(tǒng)及其材料的設計、合成和評價。

2010年至今，在ACS Nano、Adv Funct Mater、J Control Release等雜志上發(fā)表第一作者和通訊作者SCI論文70余篇，總影響因子>400，單篇最高13.9；IF>10的5篇，5<IF<10的30篇；H因子為38；申請發(fā)明專利13項，授權6項。

2015年獲得中國藥學會青年藥劑學獎，2017年獲得四川大學青年科技人才獎，2017年入選中國科協(xié)“青年人才托舉工程”。作為負責人承擔國家自然科學基金3項(81872806、31571016、81402866)，四川大學優(yōu)秀青年基金項目1項，四川大學-瀘州市人民政府戰(zhàn)略合作科技項目1項（2013CDLZ-S14），以及多項其他項目。

主編Elsevier出版社的專著《Neurotoxicity of nanomaterials and nanomedicine》和《Brain Targeted Drug Delivery Systems》，編輯《Current Drug Metabolism》雜志�？�；作為編委參與撰寫普通高等教育“十三五”規(guī)劃教材《生物藥劑學與藥物動力學》（科學出版社）；目前擔任International Journal of Pharmaceutics（IF4.213）、Pharmaceutics（IF4.733）、CNS&Neurological Disorders-Drug Targets（IF2.761）、Current Drug Metabolism（IF2.277）、Journal of Microencapsulation（IF2.04）等5本SCI期刊編委，《中國醫(yī)院藥學雜志》通訊編委，《藥學學報》青年編委，及多本SCI雜志審稿人。

學術研究

近年來，高會樂教授不斷探索高效跨越“血腦屏障”的靶向納米遞藥系統(tǒng)開發(fā)，在阿爾茨海默病的靶向遞藥上取得許多突破。2022年以來，高會樂課題組的研究進展如下：
（1）APSB | 集形狀轉(zhuǎn)化和電荷翻轉(zhuǎn)于一體并用于乳腺癌治療的雙響應納米遞藥系統(tǒng)
（2）APSB | 病灶血腦屏障靶向的納米藥物用于阿爾茨海默病的抗炎和神經(jīng)保護治療
（3）Small | 一種鼻腔給藥的腦靶向納米遞藥系統(tǒng)用于阿爾茨海默病的聯(lián)合治療
（4）Research | 腦靶向納米遞藥系統(tǒng)的腦排泄機制新進展
（5）Small | 構建pH響應可聚集銀納米粒用于靶向治療細菌感染性疾病
（6）Bioactive Mater丨綜述：無載體納米藥物--內(nèi)因和外因演進以克服遞送和釋放屏障
（7）APSB丨光敏劑和雙氯芬酸雙載藥的程序響應性的膽紅素納米粒用于缺氧腫瘤的聯(lián)合治療
（8）Adv. Sci. 丨采用納米藥物實現(xiàn)自閉癥腦靶向治療
（9）Small丨構建酸響應可聚集金納米粒用于食管癌放療增敏和放化療協(xié)同治療
（10）APSB丨“直搗黃龍”的納米清掃車用于阿爾茨海默的治療
（11）Adv. Drug Deliver. Rev.丨綜述：粒徑可變納米系統(tǒng)對成像的影響

研究前景

問：納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機制是什么？和你過去研究的腦腫瘤方面的應用相比，神經(jīng)精神類疾病有哪些特殊性，在這方面納米藥物的突出優(yōu)勢是什么？

答：納米遞藥系統(tǒng)突破血腦屏障的機制主要分為三種：（1）利用內(nèi)源性營養(yǎng)物質(zhì)、激素等主動入腦的途徑，依靠血腦屏障上高表達的受體、轉(zhuǎn)運體等實現(xiàn)跨屏障轉(zhuǎn)運，比如葡萄糖轉(zhuǎn)運體可以將表面含有葡萄糖類似物的納米藥物轉(zhuǎn)運入腦；（2）采用物理或者化學的手段暫時性打開血腦屏障，比如采用局部聚集超聲，可以使得血腦屏障細胞間隙變大，血液中的納米藥物則可漏進大腦；（3）采用鼻腔給藥，通過鼻腦通路直接入腦。

相比腦腫瘤而言，神經(jīng)精神類疾病具有發(fā)病機制更加復雜、靶點不夠明確、疾病持續(xù)時間更久等特征。納米藥物作為一種納米尺度的藥物“運輸車”，可以將多個藥物按照設定的比例遞送到腦內(nèi)，甚至可以實現(xiàn)多個藥物的程序性釋放，從而更加有利于神經(jīng)精神類疾病的多藥物聯(lián)合治療。另一方面，納米藥物提高藥物在腦內(nèi)分布也意味著藥物在正常組織分布濃度降低，從而可以降低藥物的毒副作用。

問：目前國際上靶向阿爾茨海默病的納米藥物的研究進展如何？還有哪些問題需要解決？

答：目前已有多種針對阿爾茨海默病的納米藥物，可以將小分子藥物、多肽藥物以及基因藥物遞送至腦內(nèi)，并在動物研究中取得了較好的治療效果。但普遍還存在以下問題：（1）入腦量一般僅有1%-5%，效率還是不夠高；（2）靶向入腦的納米藥物設計較為復雜，在實驗室可以進行，但進一步產(chǎn)品化比較困難；（3）納米藥物在腦內(nèi)的蓄積有可能產(chǎn)生毒性，納米藥物腦內(nèi)代謝的研究較為缺乏。

問：針對阿爾茨海默癥的納米遞藥系統(tǒng)開發(fā)，你在載體設計方面做了哪些探索和優(yōu)化？

答：我們團隊主要開展了以下幾個方面的探索：
（1）、提高跨血腦屏障轉(zhuǎn)運效率。血腦屏障作為控制藥物入腦的一道門，納米藥物既要在快速的血液循環(huán)中抓住門上的“把手”（也就是受體），又要在打開門后從“把手”上快速脫離，才能入腦。針對傳統(tǒng)的受體介導的腦靶向納米藥物“結合容易、解離難”的問題，我們設計可響應性脫離的納米藥物，實現(xiàn)了“快速結合、快速解離”，顯著提高了跨血腦屏障轉(zhuǎn)運效率。
（2）、提高腦內(nèi)病灶細胞的選擇性。通過深入分析阿爾茨海默癥病變部位血腦屏障的變化，以及神經(jīng)細胞、小膠質(zhì)細胞等目標細胞的特征，選擇能夠特異性結合病灶部位血腦屏障受體的分子，實現(xiàn)了更好的病灶選擇性，可以將更多藥物送入病灶，而非正常腦組織，達到增效減毒的效果。
（3）、研究了納米藥物出腦的路徑。證明納米材料可以通過類淋巴引流途徑、外泌體介導的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運等途徑排泄出腦，從而為納米藥物用于腦部疾病治療的安全性提供了一定的依據(jù)。

問：納米遞藥系統(tǒng)是否可能開展人類臨床試驗，在這方面未來你有哪些工作規(guī)劃？

答：這些納米遞藥系統(tǒng)盡管還處在實驗室研究階段，但我們的最終目的肯定是希望應用于臨床，能夠切實改善病人的狀況，提高人民生活質(zhì)量。因此我們在未來會對納米藥物進行進一步優(yōu)化，在提高腦內(nèi)藥物遞送效率和阿爾茨海默癥治療效果的同時，優(yōu)化遞藥系統(tǒng)設計，采用更加安全、可降解的藥用輔料，并簡化遞藥系統(tǒng)制備工藝，以期得到能夠真正用于臨床的納米藥物。

參考來源：
藥院良師言 | 遠方來件，高瞻遠矚——訪高會樂教授
困在時間里｜高會樂：納米載體治療阿爾茨海默病的潛力日益受關注
四川大學高會樂課題組官網(wǎng)

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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