中國粉體網訊 藥物制劑的發(fā)展深深依賴于制劑技術、藥用輔料、給藥裝置、制劑設備、檢測設備和包裝材料等創(chuàng)新和發(fā)展,其中,藥物制劑相關制備技術對藥物制劑的發(fā)展起到了重要作用。王敬文等通過文獻分析,回顧近十年來制劑相關技術發(fā)展,對多種制劑技術進行綜述,總結發(fā)展歷程、應用范圍與特點、取得成就等內容,為我國藥劑學及相關領域制劑相關技術的使用提供一定的參考,助力我國藥劑學及相關領域的發(fā)展。
藥物納米晶制備技術
以減小粒徑為目的的固體分散技術或熱熔擠出技術,對制備固體制劑而言具有重要的作用,但運用這些技術時,輔料的添加量通常是較大的,這對于劑量較大的藥物而言是不利的,因為會增加制劑的形狀或使用數量。藥物納米晶技術可同時兼顧減小藥物粒徑和輔料的用量。
藥物納米晶
藥物納米晶指小于1μm的藥物晶體顆粒。藥物納米晶可以以固體顆粒分散于液體介質形成納米混懸液,此外,藥物納米晶也可通過干燥等手段得到固態(tài)納米晶,因此,藥物納米晶既可制備成液體狀態(tài)的混懸劑供口服/注射或/眼用等給藥途徑,也可制備固態(tài)藥物納米晶然后進行進一步固體制劑的制備。藥物納米晶僅需添加少量穩(wěn)定劑或保護劑,理論載藥量可接近100%。藥物納米晶粒徑小和比表面積大,可提高難溶藥物的溶解度和溶解速率,但藥物納米晶的表面自由能高,易出現(xiàn)熱力學及動力學不穩(wěn)定現(xiàn)象,包括晶體聚集、沉降及ostwald熟化。可加入適量穩(wěn)定劑以解決藥物納米晶的穩(wěn)定性問題。
穩(wěn)定劑
常見的穩(wěn)定劑包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、環(huán)糊精、透明質酸、殼聚糖、泊洛沙姆和聚山梨酯80等。穩(wěn)定劑通過物理吸附作用附著在藥物納米晶粒子表面,主要產生的作用包括:覆蓋在新形成的藥物納米晶表面、與藥物納米晶形成較強的氫鍵、降低系統(tǒng)自由能和表面張力、在疏水藥物納米晶周圍形成親水層與空間位阻并抑制納米晶生長、在藥物納米晶表面形成雙電層以增加顆粒間靜電斥力來維持系統(tǒng)穩(wěn)定性、形成空間穩(wěn)定和靜電穩(wěn)定作用,等等。此外,某些穩(wěn)定劑還起到凍干保護劑的作用。
上市產品
藥物納米晶可顯著改善難溶性藥物的口服吸收,是解決難溶性藥物研發(fā)的有效策略。就生產而言,藥物納米晶易于工業(yè)化生產。目前,國外已有近20個納米晶制劑品種批準上市,其中,多數為口服產品如雷帕霉素、地爾硫和非諾貝特等,也包括肌肉注射用藥物納米晶如帕利哌酮棕櫚酸酯納米晶和月桂酰阿立哌唑納米晶,眼用藥物納米晶產品奈帕芬胺和氯替潑諾,顯示出用于多種給藥途徑的可能。
制備方法
納米晶制備技術主要包括自上而下(top-down)技術、自下而上(bottom-up)技術及組合技術3種。
1.自上而下技術
自上而下技術是通過介質研磨或高壓均質將藥物從微米級顆粒粉碎至納米級顆粒。主要包括濕法介質研磨法和高壓均質法。而高壓均質法又包括微流控技術、活塞式均質技術和水/非水介質中的均質技術等。自上而下技術具有簡單快速、不需要使用有機溶劑、重復性高、易于放大的優(yōu)點,目前已上市的基于納米晶技術的藥物產品基本上都是通過濕法介質研磨法和高壓勻質法生產的。但自上而下技術能耗高,需高剪切力和高溫,且研磨介質可能污染產物從而使藥物出現(xiàn)潛在的不穩(wěn)定性。
2.自下而上技術
自下而上技術是將藥物溶解于適宜的有機溶劑中,使用沉淀法或蒸發(fā)法制備藥物納米晶。常見的制備技術包括反溶劑沉淀法、超臨界流體沉淀法、溶劑蒸發(fā)法(噴霧干燥)、冷凍干燥法等。自下而上技術制備的藥物納米晶尺寸更小,但該技術生產放大存在一定難度,且有機溶劑殘留也是需要解決的問題。
3.組合技術
組合技術是將晶體預處理和高能處理相結合,以控制納米晶尺寸。常見的組合技術包括:nanoedge技術(反溶劑沉淀法預處理,高壓勻質法制備藥物納米晶)、H69技術(nanoedge技術相似,反溶劑法預處理,高壓勻質法制備藥物納米晶,區(qū)別在于,沉淀與研磨同時進行)、H42技術(噴霧干燥作為沉淀和預處理,高壓勻質對納米晶藥物進行進一步粒度細化)、H96技術(冷凍干燥預處理,高壓勻質技術減小納米晶粒徑)、CT技術(研磨法進行預處理,高壓勻質法進一步減小顆粒粒徑,該技術不使用有機溶劑)等。隨著制備設備、賦形劑、制備工藝的不斷進步,藥物納米晶制備技術或許會成為原料藥物粉碎處理的常規(guī)方法,這將為固體制劑、液體制劑及新型藥物遞送系統(tǒng)的質量提高提供有力的保障。
有關藥物納米晶技術的主要作用、應用范圍、制備方法及上市產品等簡要總結見表3。
參考來源:
王敬文等,淺談藥物制劑制備技術助力我國藥物制劑創(chuàng)新發(fā)展
(中國粉體網編輯整理/青黎)
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